Gambaran klinis sifilis sekunder tidak selalu sama tetapi dapat dikelompokkan dalam 3 sindrom yaitu sindrom yang menyerupai influenza, limfadenopati dan lesi kulit. Pada awal stadium ini penderita mengeluhkan gejala yang menyerupai influenza yaitu sakit kepala, lakrimasi, sekret hidung, rasa tidak enak pada tenggorokan dan artralgia generalisata. Dapat disertai demam dan penurunan berat badan. Bersamaan dengan keadaan ini terdapat limfadenopati generalisata. Kelenjar limfe membesar tetapi tidak sakit dan teraba kenyal keras. Lesi kulit pada sifilis sekunder disebabkan karena penyebaran hematogen dari treponema selama masa evolusi chancre sifilis primer, dan istilah sifilis diseminata mungkin lebih sesuai untuk keadaan ini. Lesi kulit timbul 4-10 minggu setelah awal timbulnya lesi primer, sehingga pada beberapa penderita dapat terjadi overlap dan pada pemeriksaan yang teliti dapat ditemukan lesi primernya. Dan erupsi ini berakhir beberapa minggu sampai 12 bulan dilanjutkan stadium laten tetapi pada 25% kasus akan diinterupsi oleh relaps klinis sekunder.
Lesi pada sifilis sekunder dapat meyerupai banyak penyakit kulit. Ada beberapa tanda yang khas untuk mengenalinya sebagai sifilis yaitu lesi generalisata tidak sakit dan tidak gatal (dengan pengecualian tipe folikular). Melibatkan kulit dan mukosa, dan mempunyai predileksi khusus yaitu telapak tangan dan kaki. Erupsi bilateral dan simetris dan cenderung lebih banyak pada ekstremitas atas daripada abdomen dan ekstremitas bawah. Erupsi dapat berbentuk makula, papul, pustular atau kombinasi makulopapular atau makulopustular. Namun tidak pernah terdapat dalam bentuk vesikel yang generalisata. Awal sifilis diseminata berupa makula yang cepat menghilang sehingga biasanya diabaikan oleh penderita. Makula simetris berwarna merah muda pada kulit putih atau pigmentasi pada yang berkulit gelap, tersebar, bentuk bulat dengan ukuran 5- 10 mm3 dan tersebar di badan dan ekstremitas proksimal dan tidak pemah terdapat di muka, telapak tangan dan kaki. Lesi ini hanya sementara dan hilang dalam 2 minggu. Kemudian akan timbul erupsi papular yang simetris pada tubuh dan ekstremitas termasuk telapak tangan dan kaki. Papul merah atau merah kecoklatan, tersebar dan berdiameter 0,5 — 2 cm. Pada umumnya berskuama, tetapi dapat licin, folikular atau Iebih jarang lagi pustular . Walaupun dikatakan tidak terdapat dalam bentuk vesikel, tetapi lesi vesikopustular dapat terlihat walaupun sangat jarang dan terutama pada telapak tangan dan kaki.
Lesi papular folikular melibatkan folikel rambut dapat menyebabkan alopesia. Selain bentuk klasik yaitu ‘moth-eaten’ juga’ pernah dilaporkan alopesia yang difus. Lesi pada mukosa dapat berupa daerah ulserasi kecil superfisial dengan tepi keabu-abuan menyerupai ulkus aphtosa atau berupa plak abu-abu besar. Lesi papular yang timbul pada daerah tubuh yang lembab dapat berkoalesen dan disebut kondiloma lata. Keadaan ini terdapat pada 10% penderita. Kondiloma lata berupa lesi hipertrofi, granulomatosa, eksuberan (proliferasi yang berlebihan) berwarna coklat kemerahan, permukaan rata dan lembab. Lesi ini penuh dengan treponema. Biasanya terdapat pada tempat yang hangat dan lembab paling sering di aksila dan sela paha. Tetapi sekarang kondiloma paling sering terlihat dekat dengan lesi primer pada umumnya di perineum atau sekitar anus sebagai hasil dari penyebaran treponema langsung dari lesi primer. Lesi ini timbul sebelum atau segera sesudah timbulnya lesi generalisata pada sifilis sekunder. Jadi kondiloma merupakan stadium intermediat karena terjadi akibat penyebaran lokal dari chancre dan bukan dari diseminata.
Sifilis maligna atau lues maligna adalah keadaan dimana lesi diseminata menyerupai lesi chancre primer tetapi keadaan ini jarang. Selama stadium sekunder ini sistem saraf pusat dapat terlibat. Penderita hanya mengeluh sakit kepala dan kadang-kadang dapat terjadi meningitis yang ditandai paralisis satu saraf kranial atau lebih.